7月25日，在美國(guó)伊利諾伊州芝加哥舉行的2018年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上，作為會(huì)議DT-01″治療的最新進(jìn)展”的一部分（演講編號(hào)：DT-01-07），衛(wèi)材株式會(huì)社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長(zhǎng)為內(nèi)藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“衛(wèi)材”）和渤?。˙iogen）（納斯達(dá)克代碼: BIIB）（總部位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋，首席執(zhí)行官：Michel Vounatsos）宣布了BAN2401（抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）在856例早期阿爾茨海默病患者中的II期研究（201研究）的詳細(xì)結(jié)果。此摘要在AAIC上被接受為最新突破性口頭報(bào)告。
201研究（ClinicalTrials.gov?登記號(hào)NCT01767311）是一項(xiàng)在856例由阿爾茨海默?。ˋD）導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱(chēng)為早期阿爾茨海默?。┎⒋_認(rèn)存在腦淀粉樣病理改變的患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照、雙盲、平行、隨機(jī)II期臨床研究?；颊弑浑S機(jī)分配到五個(gè)劑量治療組，分別是：每?jī)芍?.5 mg/kg、每月5 mg/kg、每?jī)芍? mg/kg，每月10 mg/kg和每?jī)芍?0 mg/kg，或者被分配到安慰劑組。本研究采用貝葉斯自適應(yīng)隨機(jī)化設(shè)計(jì)，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動(dòng)分配到顯示療效更好的治療組。
本研究評(píng)估了衡量潛在疾病病理生理學(xué)的生物標(biāo)志物從基線(xiàn)到18個(gè)月的變化，包括用淀粉樣蛋白PET（正電子層析成像）測(cè)量的淀粉樣蛋白在腦內(nèi)積聚的變化。從基線(xiàn)到治療18個(gè)月，也對(duì)研究終點(diǎn)阿爾茨海默病綜合評(píng)分（ADCOMs）、阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知量表（ADAS-COG）和臨床癡呆綜合匯總評(píng)定量表（CDR-SB）進(jìn)行了評(píng)估。
通過(guò)貝葉斯中期分析，最高劑量每月10 mg/kg和每?jī)芍?0 mg/kg被確定為的是在試驗(yàn)早期具有較高療效的治療劑量，因此，分配給這些治療組的患者比例更大（安慰劑：247例患者，每?jī)芍?.5 mg/kg：52例患者，每月5 mg/kg：51例患者，每?jī)芍? mg/kg：92例患者，每月10 mg/kg：253例患者，每?jī)芍?0 mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法規(guī)要求（美國(guó)以外），分配到每?jī)芍?0 mg/kg組的APOE4攜帶者受到限制，導(dǎo)致該組中APOE4?攜帶者更少，更多的患者被分配到每月10 mg/kg治療組。
經(jīng)淀粉樣蛋白PET測(cè)定，BAN2401?顯示出淀粉樣斑塊的劑量依賴(lài)性減少，且所有劑量治療組均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的減少。BAN2401最高劑量（每?jī)芍?0 mg/kg）時(shí)，使用標(biāo)準(zhǔn)化PET，按Centiloid?量表測(cè)量，分析腦中淀粉樣蛋白的積聚，顯示出測(cè)定的平均值在基線(xiàn)為74.5，18個(gè)月為5.5。使用混合模型重復(fù)測(cè)量（MMRM），淀粉樣蛋白負(fù)荷平均減少70個(gè)單位，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.0001）。在淀粉樣蛋白PET圖像視覺(jué)讀取中，BAN2401顯示出淀粉樣蛋白陽(yáng)性至陰性的劑量依賴(lài)性轉(zhuǎn)換，在最高劑量時(shí)，81%的患者在18個(gè)月內(nèi)從淀粉樣蛋白陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性（p＜0.0001）。
在18個(gè)月最終療效時(shí)間點(diǎn)上預(yù)定義的臨床終點(diǎn)的常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法證實(shí)了ADCOMS從基線(xiàn)的認(rèn)知功能衰退存在劑量依賴(lài)性減緩。與安慰劑相比，每?jī)芍?0 mg/kg?的最高劑量組顯示出18個(gè)月時(shí)臨床衰退存在在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減緩30% (p=0.034)。早在6個(gè)月（p<0.05）以及12月時(shí)（p<0.05），觀察到ADCOMS?衰退存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減慢。對(duì)于BAN2401，也觀察到了從基線(xiàn)ADAS-Cog的認(rèn)知下降的劑量依賴(lài)性減緩；與安慰劑相比，使用最高治療劑量的BAN2401，顯示出18個(gè)月時(shí)臨床衰退的顯著減緩（減緩下降47%，p=0.017）。此外，觀察到從基線(xiàn)CDR-SB認(rèn)知衰退的劑量依賴(lài)性減緩，在研究期間超過(guò)預(yù)先規(guī)定的25%的差異。18個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，最高治療劑量的BAN2401的CDR-SB臨床下降減緩26%。安慰劑組的臨床衰退率與美國(guó)阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃（ADNI）的研究結(jié)果一致。
在12個(gè)月的ADCOMS的貝葉斯分析中，最高劑量的BAN2401比安慰劑臨床衰退更慢的概率為98%。雖然與安慰劑相比，臨床上顯著的差異（臨床衰退減緩25%或更多），12個(gè)月時(shí)早期成功的標(biāo)準(zhǔn)被預(yù)先設(shè)定為80%或更高的估計(jì)概率，根據(jù)貝葉斯分析，該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)際概率為64%。
觀察到BA2401治療患者腦脊液（CSF）中Aβ水平的劑量依賴(lài)性增加（18個(gè)月最高劑量：p＜0.0001）。接受10 mg/kg BAN2401（每月或每?jī)芍埽┑幕颊呔C合分析證實(shí)與安慰劑相比，總tau隨時(shí)間從頭到尾顯著降低（p<0.05）。
經(jīng)過(guò)18個(gè)月的服藥研究，BAN2401顯示出可接受的耐受性。安慰劑組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.5%，每月10 mg/kg治療組為53.4%，每?jī)芍?0 mg/kg治療組為47.2%。最常見(jiàn)的治療出現(xiàn)的不良事件是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）和輸注相關(guān)反應(yīng)。在最高治療劑量下，ARIA-E（水腫）發(fā)生率為9.9%；其他治療組不超過(guò)10%。在最高劑量，APOE4攜帶者中ARIA-E發(fā)生率為14.6%。按照方案，所有在MRI上出現(xiàn)ARIA-E的患者均應(yīng)停止本研究。安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為17.6%，每月10 mg/kg治療組為12.3%，每?jī)芍?0 mg/kg治療組為15.5%。
本新聞稿討論了藥物在研發(fā)中的研究性用途，并非旨在傳遞關(guān)于有效性或安全性的結(jié)論。在此無(wú)法保證該藥物研究能夠成功完成臨床開(kāi)發(fā)或獲得監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)。
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<編者按>
1、BAN2401
BAN2401是一種用于治療阿爾茨海默病的人源化單克隆抗體，其為衛(wèi)材與BioArctic之間戰(zhàn)略研究聯(lián)盟的研究成果。BAN2401通過(guò)選擇性結(jié)合來(lái)中和并消除參與阿爾茨海默病神經(jīng)退行性變化過(guò)程的可溶性毒性Aβ聚集體。因此，BAN2401可能會(huì)對(duì)疾病病理產(chǎn)生作用并減緩疾病進(jìn)展。根據(jù)2007年12月與BioArctic達(dá)成的協(xié)議，衛(wèi)材獲得了在全球研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療阿爾茨海默病的BAN2401的權(quán)利。2014年3月，衛(wèi)材與渤?。˙iogen）就BAN2401簽訂了一份聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，雙方于2017年10月對(duì)該協(xié)議進(jìn)行了修訂。
2、201研究
201研究是一項(xiàng)在856例由于阿爾茨海默?。ˋD）導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱(chēng)為“早期阿爾茨海默病”）并確認(rèn)存在腦淀粉樣病理改變的患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照、雙盲、平行、隨機(jī)II期臨床研究。本研究采用貝葉斯自適應(yīng)隨機(jī)化設(shè)計(jì)，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動(dòng)分配到顯示療效更好的治療組。研究設(shè)計(jì)包括五個(gè)劑量治療組和安慰劑組，并通過(guò)16項(xiàng)評(píng)估早期成功可能性的中期分析、1項(xiàng)基于12個(gè)月時(shí)ADCOMS的分析以及1項(xiàng)18個(gè)月時(shí)的全面最終分析，考慮將BAN2401的療效以及劑量效應(yīng)作為探索性終點(diǎn)。接受BAN2401治療的患者被隨機(jī)分配至5個(gè)劑量方案組，每?jī)芍?.5 mg/kg（52例患者）、每月5 mg/kg（51例患者）、每?jī)芍? mg/kg（92例患者）、每月10 mg/kg（253例患者）以及每?jī)芍?0 mg/kg（161例患者）。生物標(biāo)志物終點(diǎn)包括通過(guò)淀粉樣蛋白PET（正電子發(fā)射斷層掃描）測(cè)量發(fā)現(xiàn)腦中以及腦脊液（CSF）中的Aβ積聚變化，而ADCOMS（阿爾茨海默病綜合評(píng)分）、臨床癡呆綜合匯總評(píng)定量表（CDR-SB）和阿爾茨海默病評(píng)估量表?–?認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）則作為療效終點(diǎn)（臨床）進(jìn)行評(píng)估。
3、ADCOMS
ADCOMS（AD綜合評(píng)分）由衛(wèi)材開(kāi)發(fā)，結(jié)合了ADAS-Cog（阿爾茨海默病評(píng)估量表?–?認(rèn)知分量表）、CDR-SB（臨床癡呆綜合匯總評(píng)定量表）和MMSE（簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表）中的項(xiàng)目，能夠靈敏地檢測(cè)出早期阿爾茨海默病癥狀的臨床功能變化和記憶變化。本研究201利用ADCOMS作為評(píng)估臨床癥狀的主要終點(diǎn)。
4、淀粉樣蛋白PET成像
淀粉樣蛋白PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像是一種診斷方法，能夠顯示腦中存在的淀粉樣斑塊，并通過(guò)給予微量可特異性結(jié)合淀粉樣斑塊并用正電子進(jìn)行標(biāo)記的PET示蹤劑定量評(píng)估腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊的分布和聚集情況。淀粉樣蛋白PET成像能夠評(píng)估病理改變并輔助診斷阿爾茨海默?。ò∕CI）患者，并根據(jù)淀粉樣蛋白假設(shè)估計(jì)疾病修飾治療藥物劑的臨床療效。SUVr（標(biāo)準(zhǔn)攝取值比）用于計(jì)算腦內(nèi)感興趣區(qū)域與腦區(qū)域（參考區(qū)域）的PET示蹤劑累積強(qiáng)度的比率，后者可顯示PET示蹤劑低而穩(wěn)定的累積情況。這些SUVr值可用于定量比較和評(píng)估淀粉樣蛋白的積聚。當(dāng)整合和評(píng)估由不同示蹤劑測(cè)量的Aβ累積變化的生物標(biāo)志物時(shí)，則需要補(bǔ)償PET示蹤劑之間測(cè)量值的差異。這促使GAIIN Centiloid項(xiàng)目開(kāi)發(fā)出了百分制量表（稱(chēng)為“Centiloid”），“高確定性”淀粉樣蛋白陰性受試者的平均值為零，而“典型”阿爾茨海默?。ˋD）患者的平均值為100（Klunk et al., 2015）。在本研究中，該Centiloid量表用于標(biāo)準(zhǔn)化SUVr測(cè)量值以評(píng)估淀粉樣蛋白負(fù)荷的減少。
5、衛(wèi)材和渤健（Biogen）關(guān)于阿爾茨海默病的聯(lián)合開(kāi)發(fā)協(xié)議
衛(wèi)材和渤?。˙iogen）在阿爾茨海默病治療的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化方面進(jìn)行了大量合作。衛(wèi)材是聯(lián)合開(kāi)發(fā)Elenbecestat（一種BACE抑制劑）和BAN2401（一種抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）的主導(dǎo)者，而渤?。˙iogen）是聯(lián)合開(kāi)發(fā)Aducanumab（渤?。˙iogen）用于阿爾茨海默病患者的試驗(yàn)用抗淀粉樣蛋白β（Aβ）抗體）的主導(dǎo)者，兩家公司計(jì)劃尋求這三種化合物在全球范圍內(nèi)的上市許可。如果獲得批準(zhǔn)，雙方公司還將在主要市場(chǎng)（如美國(guó)、歐盟和日本）共同推廣產(chǎn)品。對(duì)于BAN2401和Elenbecestat，兩家公司將平均分?jǐn)偪傮w成本，包括研發(fā)費(fèi)用。衛(wèi)材將在獲得上市許可后接受Elenbecestat和BAN2401的所有銷(xiāo)售預(yù)訂并進(jìn)行發(fā)布，并且兩家公司將均享利潤(rùn)。
6、關(guān)于衛(wèi)材株式會(huì)社
衛(wèi)材株式會(huì)社是總部位于日本的全球領(lǐng)先的醫(yī)藥研發(fā)公司。我們公司的使命是“我們將患者及家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻(xiàn)?！?，我們稱(chēng)之為“關(guān)心人類(lèi)健康（hhc）”理念。全球約有10000名員工分別工作在研發(fā)中心、生產(chǎn)基地及銷(xiāo)售子公司。我們致力于通過(guò)提供創(chuàng)新產(chǎn)品以解決未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求來(lái)實(shí)現(xiàn)我們的hhc理念，特別關(guān)注神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)兩大戰(zhàn)略領(lǐng)域。
通過(guò)研發(fā)和銷(xiāo)售安理申（用于治療阿爾茨海默病及路易體癡呆的藥物）的經(jīng)驗(yàn)，，衛(wèi)材已建立了涵蓋每個(gè)社區(qū)的患者，并協(xié)調(diào)各個(gè)利益相關(guān)者（包括：政府、醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士及照護(hù)者）的社會(huì)環(huán)境，且在全球舉辦了超一萬(wàn)次有關(guān)癡呆認(rèn)知的活動(dòng)。作為在癡呆治療領(lǐng)域的先驅(qū)，衛(wèi)材不僅研發(fā)下一代治療藥物，同時(shí)也研發(fā)診斷方法并提供解決方案。
關(guān)于衛(wèi)材株式會(huì)社的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.eisai.com。
7、關(guān)于渤?。˙iogen）
在渤健（Biogen），我們的使命清晰明確：我們是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先鋒。渤?。˙iogen）為全球罹患嚴(yán)重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的人群探尋、研發(fā)和提供創(chuàng)新療法。渤?。˙iogen）是Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray與諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Walter Gilbert和Phillip Sharp攜手在1978年成立的全球首批生物技術(shù)公司之一，今天渤健（Biogen）擁有治療多發(fā)性硬化癥的領(lǐng)先藥物組合;?推出第一個(gè)也是唯一一個(gè)批準(zhǔn)用于脊髓性肌萎縮的治療藥物；并專(zhuān)注于推進(jìn)阿爾茨海默癥和癡呆、神經(jīng)免疫學(xué)、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)肌肉疾病、疼痛、眼科、神經(jīng)精神病學(xué)和急性神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究項(xiàng)目。渤健（Biogen）還生產(chǎn)和推廣先進(jìn)生物制劑的生物仿制藥。了解更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.biogen.com。
8、關(guān)于BioArctic AB
BioArctic AB（publ）是一家瑞典的研發(fā)型生物制藥公司，致力于疾病修飾治療和可靠的生物標(biāo)志物及神經(jīng)退行性疾病診斷，如：阿爾茨海默病和帕金森病。公司也在研發(fā)完全性脊髓損傷的潛在療法。BioArctic關(guān)注高度未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求領(lǐng)域的創(chuàng)新治療?；谌鸬錇跗账_拉大學(xué)的創(chuàng)新研究，公司創(chuàng)立于2003年。與各大學(xué)以及我們?nèi)蛑匾獞?zhàn)略伙伴（包括：衛(wèi)材的阿爾茨海默病項(xiàng)目以及艾伯維的帕金森病項(xiàng)目）的合作對(duì)公司至關(guān)重要。項(xiàng)目是對(duì)與全球醫(yī)藥公司合作的全資金項(xiàng)目以及具有顯著市場(chǎng)潛力和對(duì)外許可潛力的創(chuàng)新自研項(xiàng)目的整合。BioArctic的B股已在納斯達(dá)克斯德哥爾摩證券交易所上市。
渤?。˙iogen）安全港聲明
本新聞稿包含前瞻性陳述，包括根據(jù)1995年《私人證券訴訟改革法案》的安全港條款，?BAN2401 II期研究結(jié)果的陳述；BAN2401潛在的臨床療效；BAN2401的潛在效益、安全性和有效性以及治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；BAN2401臨床開(kāi)發(fā)方案；與藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性；當(dāng)前和未來(lái)監(jiān)管文件的時(shí)間和狀態(tài)；渤健（Biogen）的戰(zhàn)略與計(jì)劃；預(yù)期效益以及渤?。˙iogen）與衛(wèi)材合作安排的可能性；渤健（Biogen）的商業(yè)經(jīng)營(yíng)潛力和渠道項(xiàng)目，包括BAN2401、Elenbecestat和?Aducanumab。這些前瞻性陳述可能伴有諸如：“目標(biāo)”、“預(yù)計(jì)”、“相信”、“可以”、“估計(jì)”、“除外”、“預(yù)測(cè)”、“打算”、“也許”、“計(jì)劃”、“潛力”、“可能”“將會(huì)”等措詞以及其他含義類(lèi)似的措詞和用語(yǔ)。藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化具有高風(fēng)險(xiǎn)，并且只有少數(shù)研究和開(kāi)發(fā)計(jì)劃能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。早期臨床試驗(yàn)的結(jié)果可能無(wú)法指示完整結(jié)果或者后期或更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果，亦無(wú)法確保獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。讀者不應(yīng)過(guò)分依賴(lài)這些陳述或科學(xué)數(shù)據(jù)。
這些陳述涉及各種風(fēng)險(xiǎn)和不確定因素，有可能導(dǎo)致實(shí)際結(jié)果與這些陳述所反映的內(nèi)容有實(shí)質(zhì)性的差距，包括但不限于：臨床試驗(yàn)中獲得的額外數(shù)據(jù)、分析或結(jié)果可能引起的意外問(wèn)題；監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求提供額外信息或進(jìn)一步研究或者監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能拒絕批準(zhǔn)或推遲批準(zhǔn)渤?。˙iogen）的候選藥物（包括BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab）；發(fā)生不良安全事件；意外費(fèi)用或延誤的風(fēng)險(xiǎn)；其他意外障礙的風(fēng)險(xiǎn)；BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab的開(kāi)發(fā)和潛在商業(yè)化能否取得成功存在不確定性（這可能受到其他因素的影響，其中包括但不限于額外數(shù)據(jù)或分析引起的意外問(wèn)題、發(fā)生不良安全事件、在某些司法管轄區(qū)未獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，渤?。˙iogen）的數(shù)據(jù)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)和其他所有權(quán)未能得到保護(hù)和執(zhí)行以及與知識(shí)產(chǎn)權(quán)索賠和異議相關(guān)的不確定性）；關(guān)于渤健（Biogen）與衛(wèi)材合作研發(fā)的預(yù)期收益和潛力是否能夠?qū)崿F(xiàn)具有不確定性；產(chǎn)品責(zé)任索賠；以及第三方合作風(fēng)險(xiǎn)。上述內(nèi)容列出可能導(dǎo)致實(shí)際結(jié)果與渤?。˙iogen）在任何前瞻性陳述中所述預(yù)期不一致的許多（但非全部）因素。投資者應(yīng)當(dāng)考慮這一警示性聲明，以及渤健（Biogen）在最近的年度報(bào)告或季度報(bào)告以及渤?。˙iogen）向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的其他報(bào)告中列明的風(fēng)險(xiǎn)因素。這些陳述的依據(jù)是渤?。˙iogen）當(dāng)前的信念和期望，僅在本新聞稿發(fā)布之日作出。無(wú)論是否由于新信息、未來(lái)開(kāi)發(fā)或其他事由導(dǎo)致任何前瞻性陳述發(fā)生變更，渤?。˙iogen）均不承擔(dān)對(duì)其進(jìn)行公開(kāi)更新的義務(wù)。
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